癫痫是一种广泛存在的慢性神经系统疾病，其中约有三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）无反应。尤其是颞叶癫痫（TLE），这是最常见的耐药性癫痫类型，其发病机制与神经传递中的兴奋性和抑制性失衡紧密相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫病理中发挥重要作用，其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物常伴随严重副作用，这使得寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为当前研究的重点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》上发表了题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的论文。这项研究通过对TLE患者、小鼠和食蟹猴的TLE模型以及原代星形胶质细胞的多学科交叉研究，系统探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，成功筛选出了一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的希望。同时，青莲百奥为该研究提供了磷酸化修饰组学及定量蛋白组学检测与分析服务。

研究中，临床样本来源包括TLE患者（伴或不伴海马硬化）及无神经系统疾病的尸检对照海马组织，同时利用C57BL/6J小鼠和食蟹猴构建的海人酸（KA）诱导的急慢性癫痫模型。实验技术涵盖了定量蛋白组学、磷酸化修饰蛋白组学、代谢组学、免疫荧光、免疫印迹等前沿技术。

本研究的创新亮点在于首次确认PSPH作为调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成的关键酶，其抑制能够降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。此外，研究发现Z218484536是一种高效的PSPH抑制剂，并在KA诱导的急慢性TLE模型中展现出显著的抗癫痫效果。药代动力学和细胞毒性实验表明，该化合物具有良好的安全性和耐受性，为其作为抗癫痫候选药物提供了有力证据。

通过系列实验研究，D-丝氨酸被确认在KA诱导的急性癫痫中起着重要的作用，而其耗竭可抑制慢性癫痫发作并减轻神经元的癫痫样放电。此外，PSPH在星形胶质细胞中的调节作用被证实，其敲除会显著降低细胞内外L-丝氨酸水平，从而影响NMDAR的激活，展示了其作为潜在抗癫痫治疗靶点的价值。

Z218484536这一新型PSPH抑制剂经高通量虚拟筛选及体外酶活性实验获得，其能特异性结合PSPH并有效抑制其催化活性。在模型实验中，该化合物显著降低癫痫发作频率，并具备良好的药代动力学特性。此外，Z218484536在远端脊椎动物及非人灵长类动物模型中均显示出显著的抗癫痫效果，彰显其作为新型抗癫痫药物的转化潜力。

综上所述，本研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的关键作用，PSPH作为L-丝氨酸合成的调节酶在癫痫治疗中具有重要应用前景。Z218484536的发现为TLE的治愈带来了新希望，体现了尊龙凯时人生就博在生物医疗领域致力于创新与突破的精神。