儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，而髓母细胞瘤（MB）则是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。即便经过手术切除、标准放疗和化疗等积极治疗，高危MB患者的预后依然不理想。近来，“免疫疗法”在改善脑癌预后方面显示出良好的发展前景，主要集中在T细胞的使用或激活，但在针对脑肿瘤的治疗中依然面临诸多挑战。这些挑战的主要根源是肿瘤内的免疫抑制微环境，阻碍了T细胞的浸润和活化。由于其免疫惰性，许多脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出明显的耐药性。

在脑肿瘤中，免疫抑制的主要来源通常是肿瘤相关的髓系细胞，尤其是充多数非肿瘤细胞的“巨噬细胞”。这些巨噬细胞常常经历M2极化，并分泌包括白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而诱导肿瘤的免疫抑制。因此，迫切需要开发新颖的方法来重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）被视为一种能够刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”策略，因为它能够使肿瘤细胞裂解并释放出免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的证据表明，以超高剂量率执行的放疗（如FLASHRT，剂量率≥40 Gy/s）的辐射递送，能够提高治疗的有效性并减少正常组织的毒性。鉴于保护正常大脑功能和神经认知能力的重要性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤的前景十分广阔。

尽管FLASH放疗在正常组织中可能带来较低的毒性，其对肿瘤免疫的效果却尚未完全了解。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究表明，FLASH辐射可以刺激肿瘤巨噬细胞中的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞趋向于促炎表型，并增加了T细胞的浸润。此外，在诱导条件下，FLASH辐射抑制了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而减少了免疫抑制巨噬细胞的极化。从机制上看，FLASH辐射降低了脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的产生，进而降低了PPARγ的活性，而标准辐射则在巨噬细胞中诱导了活性氧依赖性的PPARγ激活。

值得注意的是，FLASH放疗改善了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法变得敏感。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢，有潜力逆转肿瘤的免疫抑制。结合FLASH-CAR的放射免疫疗法可能为实体瘤的治疗开辟了新的机会。

通过研究FLASH放疗的抗肿瘤机制，我们希望为儿童癌症的治疗提供新的见解，同时强调尊龙凯时人生就博在生物医疗领域的重要作用，并促使更多研究者关注这一新兴疗法的潜力。